碳碳鍵【C(sp³)–C(sp³)】是有機(jī)分子三維結(jié)構(gòu)的核心化學(xué)鍵，其斷裂重組反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的快速改造與重構(gòu)，可為藥物分子合成提供新穎、高效的合成方法。然而，碳碳單鍵的高鍵能、弱極化等特性，使得這類轉(zhuǎn)化反應(yīng)頗具挑戰(zhàn)性。特別是，基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)碳中心實(shí)現(xiàn)手性富集這一課題，至今尚未得到有效解決。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室左智偉課題組，利用配體金屬電荷轉(zhuǎn)移催化（LMCT catalysis）策略，首次實(shí)現(xiàn)了非張力碳碳鍵斷裂-立體重組，為仲醇和叔醇的不對稱合成提出了新范式。該催化體系建立了手性放大和手性富集的新過程，突破了去消旋化反應(yīng)不能應(yīng)用于連續(xù)手性和季碳手性的局限，通過系統(tǒng)性機(jī)理研究，進(jìn)一步揭示了去消旋化反應(yīng)中催化劑手性放大的倍增效應(yīng)和立體選擇性乘積公式（er=k_Rk_-S/k_Sk_-R）。10月26日，相關(guān)研究成果以Multiplicative enhancement of stereoenrichment by a single catalyst for deracemization of alcohols為題，在線發(fā)表在《科學(xué)》（Science，DOI：10.1126/science.adj0040）上。

左智偉課題組致力于惰性鍵選擇性轉(zhuǎn)化研究，結(jié)合金屬有機(jī)和光化學(xué)，提出并發(fā)展了LMCT催化和自由基介導(dǎo)惰性鍵均裂的協(xié)同策略；針對碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化一般需要依賴張力釋放或?qū)蜉o助活化等挑戰(zhàn)，建立了LMCT催化烷氧自由基介導(dǎo)的非張力碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化新體系；利用碳碳鍵作為非傳統(tǒng)官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)了一系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)。碳碳鍵斷裂之后如果能夠再次形成，融合LMCT?催化和不對稱催化模式，實(shí)現(xiàn)碳碳鍵斷裂-立體重組的新過程，便可直接將消旋體轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性產(chǎn)品，為去消旋化提供新途徑。相比于立體選擇性p鍵光敏異構(gòu)化和立體選擇性碳?xì)滏I可逆形成為代表的策略，這一途徑能夠利用碳碳鍵的結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)連續(xù)手性中心和季碳手性中心的去消旋化。

手性醇是藥物分子的重要合成砌塊。雖然已有較多優(yōu)異的不對稱催化合成反應(yīng)被報道，但含多個手性中心的醇類化合物仍是頗具挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo)?？紤]到消旋體可以用經(jīng)典的加成反應(yīng)快速合成，實(shí)現(xiàn)醇的去消旋化便可為這一難題提供有效的解決思路。以2-苯基環(huán)戊醇為例，該分子存在兩個連續(xù)手性中心，有4個可能的立體異構(gòu)體，LMCT催化去消旋化反應(yīng)可以將消旋體混合物高選擇性的轉(zhuǎn)化為其中一個異構(gòu)體（1S，2R）（圖2）。在LED燈照射下,?反應(yīng)僅需使用手性磷酸和鈦催化劑就可以獲得優(yōu)異的立體選擇性，不需要外加任何當(dāng)量氧化還原試劑。

如圖3所示，這種基于Ti-LMCT的光催化去消旋化策略，適用于一系列具有連續(xù)手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin、哌立度酯和貝尼地平等藥物中的基本結(jié)構(gòu)單元手性3-羥基哌啶可以通過去消旋化實(shí)現(xiàn)手性富集。該去消旋化反應(yīng)對于全取代季碳手性中心的叔醇底物同樣適用，a-位被不同電性芳環(huán)或烷基取代的3-羥基哌啶叔醇可以實(shí)現(xiàn)三級碳手性中心的構(gòu)建。即使是高張力的環(huán)丁醇類化合物仍可較好地兼容。此外，七元環(huán)的仲醇和叔醇也可適用于去消旋化反應(yīng)。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)對于鏈狀醇同樣適用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配體合成的重要砌塊，而傳統(tǒng)方法路線長且難以實(shí)現(xiàn)高的立體選擇性。當(dāng)以手性雙惡唑啉L8作為配體時，Ti-LMCT催化體系以優(yōu)異的收率和立體選擇性實(shí)現(xiàn)了氨基醇的消旋化，為這一類重要的手性配體砌塊提供了實(shí)用的合成方法。

為了探究反應(yīng)可能的機(jī)理，該研究通過氘代實(shí)驗(yàn)排除了HAT或串聯(lián)的氧化還原過程作為可能的去消旋化途徑（圖5A）。使用消旋順式、反式、或(1R,2R)-2-苯基環(huán)戊醇，反應(yīng)均以相同的立體選擇性立體匯聚式的得到(1S,?2S)-構(gòu)型產(chǎn)物，支持了反應(yīng)經(jīng)由C–C鍵斷裂生成了共同的前手性中間體（圖5B）。在獲得[Ti(IV)L]配合物單晶（XRD?確認(rèn)）的基礎(chǔ)上，該工作原位合成了配合物[Ti(IV)L(OR)]，并通過¹H NMR以及DOSY表征了其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)態(tài)光解實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Ti(IV)配合物的LMCT均裂過程（圖5C）。對于環(huán)烷醇類底物14，通過EPR實(shí)驗(yàn)監(jiān)測到由烷氧自由基快速斷裂所產(chǎn)生的烷基自由基分別被DMPO和PBN捕獲得到的加合物的信號。為了進(jìn)一步驗(yàn)證反應(yīng)中醛作為關(guān)鍵中間體，該研究進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)?？蒲腥藛T在氨基醇46的去消旋化體系中加入活性更高的對氟苯甲醛。新的對氟取代氨基醇的生成，支持了醛和b-斷裂產(chǎn)生的碳中心自由基作為去消旋化反應(yīng)中的共同中間體。以上機(jī)理實(shí)驗(yàn)均支持反應(yīng)經(jīng)歷了自由基介導(dǎo)的C–C鍵斷裂和C–C鍵形成的反應(yīng)途徑。

研究人員探討了碳碳鍵斷裂和形成步驟中的立體選擇性控制和產(chǎn)物er值的關(guān)系。以氨基醇底物46為例，成鍵步驟的立體誘導(dǎo)可以通過syn-46底物的初始動力學(xué)結(jié)果估算。在反應(yīng)的初始階段，新形成anti-46的er值（75:25）可近似為成鍵步驟的選擇性即k_R/k_S?= 3:1。這一成果可以進(jìn)一步通過醛52和亞胺54在TiCl₃、L8存在下還原偶聯(lián)反應(yīng)的選擇性確認(rèn)。進(jìn)一步，通過向反應(yīng)體系中加入大量自由基捕獲試劑55實(shí)現(xiàn)基于對映選擇性C–C鍵斷裂的動力學(xué)拆分，氨基醇46斷鍵過程的選擇性可估算為k-_S/k-_R?= 8.1:1。研究經(jīng)過簡單的動力學(xué)方程推導(dǎo)，可以得到立體選擇性乘積公式（er = k_Rk-_S/k_Sk-_R），并由此可以預(yù)測達(dá)到平衡時產(chǎn)物最終的立體選擇性為96:4?er，這與去消旋化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)值（er 97:3）基本一致，驗(yàn)證了去消旋化反應(yīng)中催化劑手性放大的倍增效應(yīng)。

該研究基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)過程實(shí)現(xiàn)手性富集，為手性醇的高效高立體選擇性合成提供了新策略，拓展了LMCT催化在不對稱合成中的應(yīng)用，為去消旋化反應(yīng)的研究提供了新思路，闡釋了碳碳鍵選擇性斷裂與重組的新機(jī)制和催化劑手性放大的倍增效應(yīng)，為不對稱催化策略和催化劑的設(shè)計與優(yōu)化提供了新思路。

上海有機(jī)所是論文唯一通訊單位。研究工作得到國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃和中國科學(xué)院上海分院基礎(chǔ)研究特區(qū)計劃的支持。

圖1. 通過對映選擇性碳碳鍵斷裂重組策略實(shí)現(xiàn)催化去消旋化的范例

圖2.?反應(yīng)條件優(yōu)化

圖3. 環(huán)狀醇底物范圍

圖4. 非環(huán)狀醇去消旋化反應(yīng)

圖5.?初步反應(yīng)機(jī)理研究