甘氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。在甘氨酸能神經(jīng)元的抑制性突觸中，甘氨酸通過(guò)激活甘氨酸受體，控制呼吸節(jié)律、肌張力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育；在谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性突觸中，甘氨酸作為共激動(dòng)劑參與NMDA受體的激活，調(diào)控學(xué)習(xí)與記憶活動(dòng)。突觸間隙中的甘氨酸濃度由兩種甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GlyT）GlyT1和GlyT2進(jìn)行調(diào)控，以保證突觸前和突觸后活動(dòng)的嚴(yán)格平衡。GlyT1和GlyT2在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的分布和功能不同。在抑制性神經(jīng)元的突觸間隙中，甘氨酸主要由GlyT2回收，而在興奮性神經(jīng)元的突觸間隙中，NMDA受體附近甘氨酸的濃度主要由GlyT1調(diào)節(jié)。

精神分裂癥是高致殘率的精神疾病。精神分裂癥臨床特征為陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)和妄想）、陰性癥狀（情緒扁平和社交失能）與認(rèn)知障礙。陽(yáng)性癥狀已有臨床藥物進(jìn)行治療，而長(zhǎng)期影響患者社會(huì)功能和生活質(zhì)量的陰性癥狀和認(rèn)知障礙仍缺乏有效的治療手段。有研究支持NMDA受體的功能減退是致病機(jī)制之一，增強(qiáng)NMDA受體的功可有潛力治療精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知障礙。雖然直接口服NMDA受體激動(dòng)劑甘氨酸可以減輕陰性癥狀、改善認(rèn)知能力，但由于用藥劑量高、治療窗口期窄、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透率差以及伴隨而來(lái)的副作用和潛在的藥物相互作用等而應(yīng)用受限。GlyT1與NMDA受體高度共定位，同時(shí)，抑制GlyT1可以提高突觸間隙的甘氨酸濃度，促進(jìn)NMDA受體激活。因此，GlyT1被認(rèn)為是治療精神分裂癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。有研究開(kāi)發(fā)了選擇性抑制GlyT1的化合物作為精神分裂癥的候選治療藥物并開(kāi)展了臨床研究。目前，針對(duì)GlyT1的治療精神分裂癥的藥物處在臨床試驗(yàn)階段，因而探究GlyT1底物識(shí)別、離子結(jié)合、構(gòu)象變化以及與其他臨床試驗(yàn)藥物分子之間的構(gòu)效關(guān)系，有助于加速靶向GlyT1的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

3月20日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組在《細(xì)胞》（Cell）上，發(fā)表了題為Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1的研究論文。該研究解析了人源全長(zhǎng)野生型GlyT1轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的三種不同構(gòu)象，并鑒定了底物甘氨酸、基于肌氨酸的抑制劑ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制劑SSR504734和PF-03463275共四種配體的結(jié)合位點(diǎn)，闡明了GlyT1的底物識(shí)別和三種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機(jī)制。

GlyT1所屬的SLC6家族神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能均依賴鈉離子和氯離子。該研究在分辨率為2.6 ?的封閉態(tài)GlyT1電鏡結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了底物甘氨酸的結(jié)合，鑒定了共轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)氯離子與兩個(gè)鈉離子的結(jié)合位點(diǎn)，闡釋了底物與離子結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)的偶聯(lián)關(guān)系。研究通過(guò)對(duì)比其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的中央結(jié)合腔及離子結(jié)合位點(diǎn)，識(shí)別出關(guān)鍵差異殘基，并對(duì)構(gòu)成GlyT1底物和離子結(jié)合口袋的保守殘基和差異殘基進(jìn)行了功能鑒定。

目前開(kāi)發(fā)的靶向GlyT1的臨床候選藥物可分為肌氨酸衍生物類和非肌氨酸衍生物類。肌氨酸衍生物類抑制劑的初始先導(dǎo)化合物ALX-5407被發(fā)現(xiàn)結(jié)合在GlyT1內(nèi)向的口袋中。同時(shí)，第一個(gè)取得專利的非肌氨酸衍生物類抑制劑SSR504734與正在進(jìn)行臨床二期試驗(yàn)的藥物PF-03463275則在GlyT1的外向口袋中被鑒定。三種化合物均可選擇性地抑制GlyT1而非GlyT2。該研究揭示了決定這些化合物選擇性抑制GlyT1而非GlyT2的分子機(jī)理。此外，研究通過(guò)對(duì)比外向開(kāi)口、封閉、內(nèi)向開(kāi)口三種不同構(gòu)象的電鏡結(jié)構(gòu)，剖析了分別穩(wěn)定外向開(kāi)口構(gòu)象和內(nèi)向開(kāi)口構(gòu)象的關(guān)鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)，豐富了對(duì)于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象變化機(jī)制的認(rèn)知。

研究工作得到科技創(chuàng)新-2030“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集得到生物物理所蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)生物成像中心、北京大學(xué)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)研究院生物微觀結(jié)構(gòu)研究平臺(tái)的技術(shù)支持；放射性轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)得到生物物理所放射性同位素實(shí)驗(yàn)室的協(xié)助。

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GlyT1生理和藥理的分子機(jī)制