3月5日，中國科學院上海免疫與感染研究所研究員張曉明、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院教授高強和中國科學院院士樊嘉、復(fù)旦大學生物醫(yī)學研究院研究員楊力，在《細胞》（Cell）上發(fā)表了題為Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency的研究論文，揭示了具有抗原遞呈能力的MHCII+中性粒細胞的抗腫瘤特性及其分子調(diào)控機制。

中性粒細胞是人體中數(shù)量最多的白細胞類型，占人體白細胞的40%至70%。作為天然免疫的第一道防線，中性粒細胞在抗感染免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞廣泛參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，但中性粒細胞發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能是腫瘤免疫領(lǐng)域爭議的焦點之一。中性粒細胞半衰期短、細胞脆弱、整體基因表達豐度低，導(dǎo)致目前鮮有關(guān)于人體中性粒細胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究。近年來，單細胞多組學技術(shù)迅速發(fā)展，為在泛癌尺度深度研究中性粒細胞的表型、功能和機制帶來了新契機。

該研究整合來自肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個癌種共225例患者樣本的中性粒細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（其中自測數(shù)據(jù)占79.29%），通過聚類分析，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞可分為10大群如HLA-DR+CD74+抗原遞呈型、VEGFA+SPP1+促血管新生型、CXCL8+IL1B+炎癥型。這些中性粒細胞分別對應(yīng)不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個癌種中，HLA-DR+CD74+中性粒細胞與良好預(yù)后相關(guān)，而VEGFA+SPP1+中性粒細胞與不良預(yù)后相關(guān)。研究通過綜合利用4種單細胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細胞術(shù)等技術(shù)，表征了中性粒細胞的不同成熟狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)了HLA-DR+CD74+中性粒細胞處于終末分化的成熟狀態(tài)。

該工作進一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細胞的功能和調(diào)控機制研究，通過單細胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等方式發(fā)現(xiàn)，亮氨酸可上調(diào)中性粒細胞的MHC-II類抗原遞呈分子及相關(guān)共刺激分子的表達。分子層面研究發(fā)現(xiàn)，亮氨酸通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑增強乙酰輔酶A的生成和MHC-II類分子啟動子區(qū)的H3K27乙?；揎棧^而上調(diào)HLA-DR等抗原遞呈分子。與此對應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR+CD74+中性粒細胞可遞呈腫瘤新抗原至T細胞，重塑T細胞免疫組庫并增強抗原特異性應(yīng)答。這揭示了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的代謝可塑性及免疫促進功能。

在此基礎(chǔ)上，該研究探索了抗原遞呈型中性粒細胞的抗腫瘤治療價值。研究顯示，多種類型的小鼠腫瘤存在CD74+抗原遞呈型中性粒細胞亞群。在小鼠模型中，富含亮氨酸飲食或CD74+中性粒細胞過繼治療可增強抗PD-1免疫療法的療效。而當抗原遞呈型中性粒細胞過繼處理體外培養(yǎng)的患者來源腫瘤組織時，T細胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外，基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，抗原遞呈型中性粒細胞的豐度與免疫治療響應(yīng)程度呈顯著正相關(guān)。

上述研究生成了跨癌種的中性粒細胞轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)集，剖析了癌種特異及共有的中性粒細胞轉(zhuǎn)錄模式、細胞狀態(tài)、代謝特征和臨床相關(guān)性，闡明了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的抗原遞呈功能和分子機制，發(fā)現(xiàn)了抗原遞呈型中性粒細胞誘導(dǎo)T細胞抗原特異反應(yīng)并促進抗腫瘤免疫應(yīng)答的特性，揭示了抗原遞呈型中性粒細胞作為新型免疫治療策略的潛力。

論文鏈接

腫瘤微環(huán)境中性粒細胞亞群異質(zhì)性及抗原遞呈型中性粒細胞的抗癌潛能