7月7日，深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院講席教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)（原美國(guó)埃默里大學(xué)終身教授）團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表了最新成果。該團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)一種頗具前景的新型PET示蹤劑——[¹⁸F]-F0502B，可在突觸核蛋白病中顯像聚集神經(jīng)細(xì)胞突觸核蛋白α-Syn。該成果推進(jìn)了傳統(tǒng)手段診斷帕金森病的研究進(jìn)展，使得帕金森病的早期精確診斷成為可能。

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)致密部（SNpc）多巴胺能神經(jīng)元的缺失，并伴有α-突觸核蛋白（α-Synuclein）在路易小體（Lewy body，LB）中的積累。α-突觸核蛋白作為帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵致病蛋白，是帕金森病成像診斷中頗有價(jià)值的成像靶點(diǎn)。此外，帕金森病患者腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集物密度低于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）患者腦內(nèi)Aβ和Tau聚集物密度，開(kāi)發(fā)α-Syn的特異性PET示蹤劑更具挑戰(zhàn)性。盡管在開(kāi)發(fā)α-Syn PET示蹤劑這一領(lǐng)域中已取得了進(jìn)展，但迄今為止，全球尚未發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用的α-Syn PET示蹤劑。

為了探尋能夠特異性識(shí)別α-Syn的小分子化合物，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)α-Syn結(jié)合配體的研究，發(fā)現(xiàn)了一些共同的分子結(jié)構(gòu)特征，據(jù)此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進(jìn)行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結(jié)合實(shí)驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)有機(jī)合成進(jìn)一步優(yōu)化了頂層結(jié)構(gòu)骨架，進(jìn)一步利用含有路易小體、富含Aβ和以過(guò)度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的小鼠腦切片進(jìn)行結(jié)合分析。該工作得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結(jié)合F0502B的復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，并觀察發(fā)現(xiàn)了運(yùn)用氟-18放射同位素標(biāo)記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結(jié)合了α-Syn原纖維。

在進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）與α-Syn纖維的特異性結(jié)合高于Aβ和Tau纖維，并能夠選擇性標(biāo)記人體PD樣本中的α-Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型體內(nèi)PET顯像顯示[¹⁸F]-F0502B能特異性識(shí)別其體內(nèi)的α-Syn聚集物。同時(shí)，在兩種非人靈長(zhǎng)類PD模型中，聚集的α-Syn水平可能隨著時(shí)間的推移而增加，導(dǎo)致PET特異性結(jié)合信號(hào)的升高。

綜上，本研究針對(duì)放射性配體的開(kāi)發(fā)為α-Syn的顯像和突觸核蛋白病的診斷提供了頗有前景的先導(dǎo)化合物[¹⁸F]-F0502B，在腦顯像中能夠提供病理生理學(xué)和分子水平信息，可在不同的突觸核蛋白病中有成像應(yīng)用，有望顯著提升帕金森病的早期精準(zhǔn)診斷，并可成為縱向評(píng)估靶向α-Syn疾病修飾療法的靶標(biāo)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)。

中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)參與研究。