腫瘤免疫治療可激活特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤治愈，因而得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，科研人員開發(fā)了多種新型免疫治療策略，顯著激活抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，胰腺癌和三陰性乳腺癌等免疫排斥型腫瘤（immune-excluded tumors, IETs）具有免疫原性低、腫瘤內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)不足及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（immunosuppressive tumor microenvironment，ITM）等特征，制約了現(xiàn)有治療方案的療效。

已有研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路是誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受的關(guān)鍵機(jī)制之一。它可以誘導(dǎo)Smad2/3蛋白磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞基質(zhì)膠原蛋白分泌并形成實(shí)體腫瘤“物理屏障”，抑制T淋巴細(xì)胞向腫瘤組織浸潤(rùn)，導(dǎo)致先天性免疫耐受。此外，干擾素γ（interferon gamma，IFN-γ）會(huì)上調(diào)細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）等免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)，損害T細(xì)胞功能，進(jìn)而引起獲得性免疫耐受。如何克服先天和獲得性免疫耐受是制約IETs免疫療效的主要挑戰(zhàn)。

6月16日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所于海軍課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發(fā)表了題為Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy的研究論文。該研究是在于海軍課題組前期開發(fā)多種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性發(fā)展了一種包載TGF-β受體1抑制劑和溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）抑制劑JQ1的多功能納米囊泡。該成果實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)影像導(dǎo)航的藥物協(xié)同遞送和精準(zhǔn)釋放，同時(shí)克服先天性和獲得性免疫耐受，有效改善IETs免疫療效。研究表明，前藥納米囊泡可以同時(shí)阻斷先天性和獲得性免疫耐受通路，協(xié)同促進(jìn)IETs的免疫治療，有望為IETs免疫治療提供新思路。

科研人員利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)TGFBR1在多種實(shí)體瘤中顯著上調(diào)。激活的TGF-β信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成“物理屏障”，阻礙細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）向腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs），進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境。為了克服TGF-β信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫耐受，科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種包載TGF-β受體1抑制劑和光敏劑焦脫鎂葉綠酸a（Pyropheophorbide-a，PPa）的酶激活納米囊泡（ELNV）。其中，PPa螯合釓離子（gadolinium，Gd3+）后能夠?qū)崿F(xiàn)熒光、光聲和磁共振多模態(tài)成像，引導(dǎo)671 nm波長(zhǎng)近紅外光精準(zhǔn)照射腫瘤部位。在671 nm激光照射下，PPa可發(fā)揮光動(dòng)力作用生成活性氧，促進(jìn)藥物釋放并觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性、招募腫瘤浸潤(rùn)C(jī)TLs。為了進(jìn)一步克服IFN-γ誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)和獲得性免疫耐受，科研人員在ELNV納米囊泡中包裹ROS響應(yīng)的BRD4抑制劑JQ1，得到共遞送前藥納米囊泡（稱為ELJNV）。小鼠水平的抗腫瘤藥效評(píng)價(jià)結(jié)果表明，ELJNV可以有效抑制多種免疫排斥型腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。本研究有望為IETs的高效免疫治療提供重要參考。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)博士后科學(xué)基金、博新計(jì)劃、上海市“超級(jí)博士后”計(jì)劃、臨港實(shí)驗(yàn)室開放基金等的資助。本研究中生物效應(yīng)評(píng)價(jià)部分得到了張江實(shí)驗(yàn)室國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的支持。

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ELJNV納米囊泡克服IETs免疫耐受、增強(qiáng)IETs免疫治療的示意圖