5月30日，《細(xì)胞報告》（Cell Reports）以封面文章的形式在線發(fā)表了題為An anatomical and connectivity atlas of the marmoset cerebellum的研究論文。該工作由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心劉賜融研究組與昆明動物研究所姚永剛團(tuán)隊合作完成。

該研究利用多模態(tài)磁共振成像技術(shù)，全面分析了狨猴小腦，揭示了狨猴小腦的解剖與連接拓?fù)潢P(guān)系，為剖析小腦復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與功能提供了圖譜工具。該成果屬于狨猴腦圖譜計劃的第五個版本。該計劃目前已發(fā)布五款圖譜工具。第一版皮層分區(qū)圖譜于2018年作為封面文章發(fā)表在《神經(jīng)影像》（Neuroimage）上；第二版白質(zhì)圖譜于2020年作為封面文章發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上；第三版群體模版于2021年作為“非人靈長類圖譜?？濉卑l(fā)表在《神經(jīng)影像》（Neuroimage）上。第四版皮層功能連接圖譜于2022年發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。前四個版本主要側(cè)重于大腦皮層，而此次發(fā)表的第五個版本則是圍繞狨猴小腦而開發(fā)的圖譜工具。

過去，小腦一直被認(rèn)為是單純的運(yùn)動控制區(qū)域，而如今越來越多研究表明小腦廣泛參與大腦的許多高級認(rèn)知功能如工作記憶、情緒感知和語言功能等。這些功能與小腦和大腦皮層的雙向交流（小腦-大腦環(huán)路）相關(guān)。盡管人們對小腦的關(guān)注越來越多，但以往研究集中在人的小腦而不是非人靈長類。關(guān)于非人靈長類的小腦的研究對更全面探究小腦的功能具有重要意義。

雖然狨猴有一個幾乎光滑的大腦皮層，但它的小腦皮層緊密地折疊成一個薄而復(fù)雜的葉狀結(jié)構(gòu)。復(fù)雜的結(jié)構(gòu)給精確分析小腦的結(jié)構(gòu)和功能帶來了困難。同時，由于部分容積效應(yīng)，復(fù)雜的結(jié)構(gòu)也很難被活體MRI所區(qū)分（圖1A、B）。本研究中，劉賜融研究組利用超高分辨率的離體MRI數(shù)據(jù)，解析了狨猴小腦皮層的復(fù)雜結(jié)構(gòu)（圖1C），進(jìn)一步采用皮層重構(gòu)技術(shù)，重建了小腦皮層的三維表面（圖1D-F），并將表面展開成二維平面結(jié)構(gòu)（圖1G），由此，小腦復(fù)雜的葉狀結(jié)構(gòu)被重構(gòu)成直觀的平面結(jié)構(gòu)。

由于小腦不同的部位參與不同的功能，該團(tuán)隊將小腦皮層劃分為多個小葉分區(qū)結(jié)構(gòu)（圖2A-C），并將分區(qū)結(jié)構(gòu)映射至三維表面及二維平面上，制作了基于表面及二維平面的小腦結(jié)構(gòu)分區(qū)圖譜（圖2D）。進(jìn)一步，該團(tuán)隊定量統(tǒng)計了小腦皮層不同結(jié)構(gòu)分區(qū)的體積及表面積，揭示了不同小腦皮層分區(qū)的結(jié)構(gòu)差異。

有研究表明，大腦每個腦區(qū)的分布并不是隨機(jī)的，而是遵循一定的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，大致呈現(xiàn)感覺運(yùn)動-跨模態(tài)的分層組織結(jié)構(gòu)。而基于靜息態(tài)功能連接的功能梯度可以很好地表征大腦的這種功能層次結(jié)構(gòu)。因此，研究團(tuán)隊采用清醒靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，首次解析了狨猴小腦的兩種功能梯度即小腦內(nèi)功能梯度和小腦-大腦功能梯度的空間分布模式。研究發(fā)現(xiàn)兩種梯度存在差異，且與人的小腦的兩種功能梯度表現(xiàn)出一致性的結(jié)果不同（圖3A-B），這或是不同物種中小腦受到大腦不同程度的影響而致。相比于狨猴，人的小腦與大腦之間的交流更為緊密，小腦-大腦回路強(qiáng)烈的作用同質(zhì)化了小腦內(nèi)在功能連接。

為了進(jìn)一步解析兩種功能梯度的差異，科研團(tuán)隊分析了兩種功能梯度的兩個主要梯度（梯度1和梯度2）之間的關(guān)系及梯度極值在小腦皮層的運(yùn)動區(qū)與非運(yùn)動區(qū)的分布，進(jìn)一步描述了兩種功能梯度的空間分布差異。

為闡釋小腦皮層與大腦皮層的之間的拓?fù)溥B接關(guān)系，研究團(tuán)隊對小腦與15個大腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的進(jìn)行了功能連接分析，并發(fā)現(xiàn)在小腦-大腦功能梯度中，梯度值越高的小腦區(qū)域，與越多的大腦功能網(wǎng)絡(luò)有著較強(qiáng)的連接，這反映了這些區(qū)域在小腦-大腦連接中的重要作用（圖4A-B）。此外，與狨猴相比，基于人的小腦皮層與大腦皮層間的功能連接分析表現(xiàn)出更強(qiáng)的功能連通性（圖4D），支持了人的小腦與大腦之間的存在更為強(qiáng)烈的連接的觀點(diǎn)。

小腦核團(tuán)（包括齒狀核、間核和頂核）是小腦與大腦進(jìn)行信息交流的重要樞紐，將信息從小腦皮層的不同區(qū)域傳遞到大腦的不同區(qū)域。研究小腦核團(tuán)與小腦皮層、大腦皮層的連接關(guān)系，對探討小腦-大腦信息環(huán)路具有重要意義。該團(tuán)隊利用超高清擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)，追蹤出小腦核團(tuán)與小腦皮層的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)連接關(guān)系，發(fā)現(xiàn)齒狀核大部分區(qū)域與小腦-大腦功能梯度較高的區(qū)域連接且有著最為復(fù)雜的連接模式，而頂核相反（圖5D）。進(jìn)而，該團(tuán)隊分析了核團(tuán)-大腦皮層的功能梯度，發(fā)現(xiàn)了主梯度表現(xiàn)出從齒狀核（最高值）到頂核（最低值）的明顯連續(xù)變化（圖5E)，這與基于結(jié)構(gòu)連接關(guān)系的結(jié)果相符。該研究分析了核團(tuán)的功能梯度極端值區(qū)域與大腦皮層不同區(qū)域的功能連接關(guān)系（圖5F），揭示了完整的小腦皮層-核團(tuán)-大腦皮層連接環(huán)路。

該研究基于超高分辨率結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)和清醒靜息狀態(tài)fMRI數(shù)據(jù)開發(fā)了全面的狨猴小腦圖譜。該成果不僅為促進(jìn)靈長類動物小腦的神經(jīng)影像學(xué)和比較研究提供了有用工具，而且揭示了狨猴小腦的解剖和功能連接細(xì)節(jié)，為探索小腦的結(jié)構(gòu)及功能奠定了重要基礎(chǔ)。

研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院、上海市和臨港實(shí)驗室的支持。

圖1.超高分辨率離體MRI揭示了狨猴小腦的解剖細(xì)節(jié)

圖2.小腦皮層的小葉結(jié)構(gòu)分區(qū)

圖3.小腦內(nèi)和小腦-大腦連通性的功能梯度

圖4.小腦皮層與大腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接模式

圖5.小腦核團(tuán)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)連接及功能梯度